摘要

生物相容水/水微囊在藥物遞送、醫(yī)學(xué)治療等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用。本文通過(guò)設(shè)計(jì)同軸微流控器件，結(jié)合數(shù)值模擬優(yōu)化和流動(dòng)阻力分析，實(shí)現(xiàn)一步法高通量可控制備大小均勻、尺寸可控、壁厚可調(diào)、生物相容的水/水微囊。采用實(shí)驗(yàn)研究和數(shù)值模擬相結(jié)合的方式，研究了微流控器件結(jié)構(gòu)、內(nèi)相流速、外相流速、外相/空氣界面張力、內(nèi)相/外相界面張力、內(nèi)相黏度和外相黏度等參數(shù)對(duì)水/水微囊直徑和壁厚的調(diào)控規(guī)律。通過(guò)微通道流動(dòng)阻力分析，設(shè)計(jì)多通道平行放大微流控器件，實(shí)現(xiàn)尺寸均勻可控水/水微囊的高通量制備。驗(yàn)證了生物相容水/水微囊作為活性物質(zhì)的理想載體，可以通過(guò)改變pH或溶解囊壁釋放載體，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)的pH響應(yīng)釋放，為其實(shí)際應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

具有核殼結(jié)構(gòu)的微囊可以裝載各種活性物質(zhì)，通過(guò)將活性物質(zhì)包裹在一個(gè)殼層內(nèi)，從而保護(hù)活性物質(zhì)不受外界環(huán)境的影響，并且可實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)的可控釋放。因此，微囊是良好的載體，適用于各種場(chǎng)景下活性物質(zhì)的遞送，在生物、醫(yī)藥等領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。傳統(tǒng)微囊制備通常采用自下而上的方法，即通過(guò)兩次剪切首先得到水包油或油包水雙重乳液，并以此為模板制備得到微囊。由于自下而上方法無(wú)法準(zhǔn)確控制每個(gè)雙重乳液的剪切過(guò)程，最終得到的微囊一般尺寸不均、壁厚難以控制、包裹率低、裝載率低，極大地限制了微囊的廣泛應(yīng)用。

隨著微流控技術(shù)的發(fā)展，自上而下制備微囊的技術(shù)開(kāi)始得到開(kāi)發(fā)。微流控技術(shù)是一種在微米尺度對(duì)微量流體進(jìn)行精確操控的技術(shù)，可廣泛應(yīng)用于生物檢測(cè)、藥物分析、細(xì)胞測(cè)序、材料制備、載體設(shè)計(jì)等領(lǐng)域。微流控具有微型化、集成化等特征，可以對(duì)流體進(jìn)行精準(zhǔn)控制，從而精確控制剪切過(guò)程，能夠一步法生成雙重乳液，然后以此為模板，制備具有核殼結(jié)構(gòu)的微囊。微流控技術(shù)已成功實(shí)現(xiàn)一步法制備各種水包油或油包水微囊，且具有尺寸均一、結(jié)構(gòu)可控、壁厚可調(diào)、包裹率高、裝載率大等諸多優(yōu)勢(shì)。目前，微流控技術(shù)制備的微囊主要是基于水油體系，即水包油（油/水）或油包水（水/油）微囊。但隨著應(yīng)用需求的不斷增加如污水凈化、液滴制備、細(xì)胞提取與分離、三維（3D）生物打印、生物相容材料制備等諸多領(lǐng)域，水包水（水/水）微囊開(kāi)始得到越來(lái)越多的關(guān)注。但是水/水微囊與水/油微囊或油/水微囊不同，水/水微囊內(nèi)外相均為水相，內(nèi)外相的密度差較小，界面張力較低，較難控制形成微囊，通常需要外加電場(chǎng)或聲場(chǎng)輔助乳化。此外，藥物遞送、醫(yī)學(xué)治療等領(lǐng)域的應(yīng)用，在生物相容性、微囊后處理、可控制備、響應(yīng)釋放、大通量生產(chǎn)等方面對(duì)水/水微囊提出了更高的要求。因此，設(shè)計(jì)微流控器件一步法高通量可控制備生物相容水/水微囊，實(shí)現(xiàn)載體的可控釋放，具有重要意義。

本文采用同軸微流控器件一步法制備大小均勻、尺寸可控、壁厚可調(diào)、生物相容的水/水微囊；系統(tǒng)研究了微流控器件結(jié)構(gòu)對(duì)水/水微囊形成過(guò)程的影響規(guī)律，并進(jìn)一步結(jié)合數(shù)值模擬，揭示內(nèi)相和外相流速、外相/空氣和內(nèi)相/外相界面張力、內(nèi)相和外相黏度對(duì)水/水微囊尺寸和壁厚的調(diào)控規(guī)律；通過(guò)pH刺激響應(yīng)，展示了水/水微囊囊壁溶解和微囊釋放過(guò)程及其內(nèi)在機(jī)理；最后利用微通道流動(dòng)阻力分析，設(shè)計(jì)多通道平行放大微流控器件，實(shí)現(xiàn)了尺寸均勻可控水/水微囊的高通量制備。本文制備的水/水微囊具有器件結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、操作便捷、一步法成型、通量高、微囊結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、尺寸均一可控、無(wú)需后處理等優(yōu)點(diǎn)。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

黃原膠（化妝品級(jí)）、透明質(zhì)酸鈉（化妝品級(jí)）和普魯蘭多糖（化妝品級(jí)）均購(gòu)于山東優(yōu)索化工科技有限公司；海藻酸鈉（分析純）和檸檬酸鈉（分析純）均購(gòu)于上海阿拉丁試劑有限公司；無(wú)水氯化鈣（分析純）購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；甘油（純度≥99%）購(gòu)于上海麥克林生化科技有限公司；十二烷基硫酸鈉（純度約99%）購(gòu)于上海伊卡生物技術(shù)有限公司。

P-1000型拉伸儀，美國(guó)Sutter Instrument公司；LSP01-1A型注射泵，保定蘭格恒流泵有限公司；LabN1/YZ1515x型蠕動(dòng)泵，保定申辰泵業(yè)有限公司；玻璃毛細(xì)管，北京中成石英玻璃有限責(zé)任公司；RCT基本型磁力攪拌熱臺(tái)（MAG），德國(guó)IKA公司；電子天平，芬蘭Kibron公司；SZN型連續(xù)變倍體視顯微鏡，寧波舜宇光學(xué)科技有限公司；Orange 4K型光固化3D打印機(jī)，深圳長(zhǎng)朗科技有限公司。