鹽酸沙拉沙星作為喹諾酮類廣譜抗菌藥物，在臨床治療細菌感染性疾病方面具有重要應用價值。傳統的鹽酸沙拉沙星制備工藝主要基于沙拉羧酸與哌嗪的縮合反應，并經成鹽反應得到最終產品。

然而，現有技術存在以下明顯不足：傳統制備工藝需要在120-124℃的高溫條件下反應1小時以上，能耗高，生產效率低；常規方法使用三氯化鋁等催化劑，不僅難以回收，還會帶來嚴重的環境污染問題；傳統工藝中產品純度波動較大，批次間一致性控制困難，難以滿足藥品生產的質量要求；電化學輔助合成雖能在常溫下實現反應，但存在反應均一性差的問題，導致產品質量不穩定；超聲波與電化學協同使用時，超聲波產生的空化氣泡分布不均勻，形成不同活化區域，進一步加劇了產品批次間質量波動；現有電化學合成中，反應主要局限于電極表面進行，大量反應物無法高效接觸反應區域，限制了反應效率。

因此，亟需開發一種綠色、高效、穩定的鹽酸沙拉沙星制備方法，以解決上述技術問題。

一種鹽酸沙拉沙星制備方法包括以下步驟：

1、反應原料準備

本步驟涉及反應所需原料的準備與預處理，為后續反應創造適宜條件：

原料選擇：

主要反應原料：沙拉羧酸、哌嗪和鹽酸；

氧化還原介質：選用鐵氰化鉀/鐵氰化鈉體系作為電子傳遞試劑；

表面活性調節劑：用于調控反應液體的表面張力；

溶劑：水和少量有機溶劑的混合物；

原料純度要求：

沙拉羧酸：純度≥98.5%，粒度≤100目；

哌嗪：純度≥99.0%；

氧化還原介質：分析純；

表面活性調節劑：藥用級。

原料預處理：

沙拉羧酸：45℃真空干燥24小時，除去殘余水分，防止水分影響反應；

哌嗪：常溫下保存在干燥環境中；

氧化還原介質：使用前配制成水溶液；

該步驟為常規預處理工藝，旨在確保反應原料的質量穩定性，為后續反應步驟提供基礎。

2、反應體系配制

本步驟通過定義配方與配制方法，形成有利于氣泡微反應器生成的反應體系：

配方組成（以1000克沙拉羧酸計）：

沙拉羧酸：1000克；

哌嗪：250克（沙拉羧酸與哌嗪的摩爾比為1:1.5）；

鐵氰化鉀：120克；

鐵氰化鈉：80克；

表面活性調節劑：20克（根據所需表面張力調整用量）；

優選使用非離子型表面活性劑，如聚山梨酯系列（Tween 20、Tween 80）、聚氧乙烯脂肪醇醚（Brij系列）；也可使用兩性表面活性劑，如十二烷基甜菜堿，用量15-20克；對于難溶性較大的沙拉羧酸，可添加少量陰離子表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)，用量5-10克。

水：3000克；

輔助有機溶劑：250克；

優選使用低毒性極性有機溶劑，如乙醇(200-250克)、丙二醇(220-280克)、丙酮(200-240克)；根據沙拉羧酸溶解度不同可選擇單一溶劑或混合溶劑；混合溶劑典型配比為乙醇:丙二醇=2:1或乙醇:丙酮=3:1。

配制步驟：

首先，將鐵氰化鉀與鐵氰化鈉溶于水中，形成氧化還原介質溶液；

其次，加入表面活性調節劑，攪拌均勻；

然后，將沙拉羧酸溶于輔助有機溶劑中，制成溶液；

最后，在30℃條件下，將沙拉羧酸溶液與氧化還原介質溶液混合，并加入哌嗪，攪拌10分鐘形成均勻的反應體系；

表面張力調控：

通過調整表面活性調節劑的種類和用量，使反應液體的表面張力控制在32 mN/m的范圍內；

此表面張力范圍經實驗證明最有利于超聲波產生的氣泡形成穩定的液膜層；

表面張力通過環形法測量并實時調整，確保其穩定性；

使用自動表面張力儀每隔2分鐘監測一次表面張力值；若表面張力偏離目標范圍，可通過微量添加表面活性劑（表面張力過高時）或純水（表面張力過低時）進行調整。

本步驟中的表面張力調控技術是實現氣泡微反應器的關鍵，它使超聲波產生的氣泡表面能夠形成穩定的液膜層，從而為后續氣泡微反應器的形成奠定基礎。與傳統的電化學反應體系相比，本步驟通過調控液體物理性質，為反應創造了更加均勻的微環境。

3、三重協同反應系統構建與操作

本步驟涉及脈沖電場、超聲波和氧化還原介質三者協同作用的反應系統構建與操作方法：

反應裝置構建：

反應容器：采用特氟龍內襯的不銹鋼反應器，容積5L；

電極系統：采用鉑鈦網電極作為工作電極，面積500cm2，鎳基合金作為對電極；

工作電極：采用鉑鈦網電極，面積500cm2，網目密度80目/英寸，鉑層厚度2-5μm；

對電極：采用Ni-Cr-Mo鎳基合金（Hastelloy C-276，鎳含量57%，鉻含量15.5%，鉬含量16%）板材，厚度2mm；

電極間距：工作電極與對電極間距保持在20-30mm，確保電場分布均勻；

電極布置：工作電極置于反應器底部中心位置，對電極平行置于其上方。

超聲波發生裝置：頻率可調節的超聲波發生器（20-60kHz），功率密度可控制在0.2-1.0W/cm3；

溫控系統：水浴循環控溫系統，控溫精度±0.5℃；

脈沖電場參數：

脈沖電場波形：方波；

脈沖頻率：50-150Hz，優選為80Hz；

脈沖寬度：1-5ms，優選為2ms；

電壓：3-10V，根據反應規模調整；

電流密度：50-150mA/cm2，優選為100mA/cm2；

開/關比例：3:1；

脈沖電場參數的選擇依據如下：

1)頻率50-150Hz范圍內能與反應體系分子弛豫時間匹配，促進有效電子轉移；低于50Hz時電子轉移效率降低，高于150Hz時易導致電極過度極化；

2)脈沖寬度1-5ms確保每個脈沖周期內電極表面能夠形成足夠的電雙層而不至于產生氧化還原副反應；

3)電流密度100mA/cm2時電場對氣泡表面極化作用最為顯著，具體表現為氣-液界面處電荷密度達到傳統固-液界面的1.5倍以上。

與傳統恒定電場不同，脈沖電場能夠周期性地活化反應物，避免電極表面鈍化現象。同時，脈沖電場還能夠與超聲波產生的氣泡界面發生極化效應，這種效應使氣泡表面形成局部高電場區域，進一步提高了反應效率。

超聲波參數：

超聲波頻率：40kHz；

超聲波功率密度：0.5W/cm3；

超聲波輻照模式：間歇式，10秒開啟，2秒關閉；

超聲波參數的設置也是創新要點之一。通過控制超聲波的頻率和功率密度，可以產生大小均勻的空化氣泡。間歇式輻照模式能夠使氣泡周期性地生成與破滅，形成動態平衡的氣泡微反應器系統。

氣泡微反應器形成與控制：

氣泡形成原理：超聲波在液體中產生空化效應，形成微米級氣泡；

氣泡穩定化：由于表面張力調控，氣泡表面形成穩定的液膜層；

反應物在氣泡液膜中的富集：沙拉羧酸和氧化還原介質優先分布在氣泡液膜中；

氣液界面極化效應：脈沖電場在氣泡界面產生局部高電場區域，促進反應物活化；

氣液界面極化效應物理化學機制：

1)氣泡表面由于界面張力作用形成高度有序的分子排列，界面處分子取向高度一致；

2)當脈沖電場作用于氣液界面時，界面處的分子偶極矩發生協同定向排列；

3)根據電學原理，氣泡界面成為電場增強區域，局部電場強度增強3-5倍；

4)增強的電場促進電子從氧化還原介質向反應物的快速轉移；

5)這種極化效應已通過原位電位測量和計算模擬得到證實，局部電場強度可達原電場的4.2倍；

6)實驗證明，氣液界面處的電子轉移速率常數比體相區域高出約3.6倍。

氣泡微反應器技術將超聲波產生的氣泡從傳統電化學反應的干擾因素轉變為反應微環境載體，使反應不再局限于電極表面，而是分散在整個反應體系的氣泡界面上同時進行。這種分散式反應模式顯著提高了反應均一性，解決了傳統電化學合成中反應不均勻的問題。

反應操作步驟：

三重協同作用機制：

1)時序配合關系：

脈沖電場與超聲波間歇模式進行精確同步，超聲波的開啟與脈沖電場的施加同時進行；

超聲波每個周期（10秒開啟+2秒關閉）內，脈沖電場始終維持工作

氧化還原介質在整個過程中持續促進電子轉移過程；

2)協同增強機制：

超聲波→脈沖電場：超聲波產生的氣泡增加了氣液界面面積，放大了脈沖電場的極化效應；

脈沖電場→超聲波：脈沖電場促進氣泡在溶液中均勻分布，防止合并；

脈沖電場→氧化還原介質：脈沖電場加速了氧化還原介質中電子的活化和轉移；

氧化還原介質→反應效率：氧化還原介質將電子從電極轉移到遠離電極的反應區域，擴大了反應范圍；

超聲波→傳質效率：超聲波產生的微流體擾動顯著提高了反應物的傳質速率（提高約5倍）。

反應操作步驟：

首先，將配制好的反應體系轉移至反應器中；

啟動溫控系統，將反應溫度控制在30℃；

開啟超聲波裝置，調整至上述參數，產生均勻分布的氣泡；

啟動脈沖電場，調整至上述參數；

維持反應10分鐘；

關閉脈沖電場和超聲波裝置；

將反應液轉移至下一步成鹽反應。

本步驟中三重協同反應系統的構建與操作是技術核心，通過脈沖電場、超聲波和氧化還原介質的協同作用，結合氣泡微反應器技術，實現了鹽酸沙拉沙星合成反應的高效、均一進行。

4、成鹽反應與產品分離純化

該步驟屬于較為常規的操作，但也進行了適當優化：

成鹽反應：

將反應液轉移至成鹽反應容器中；

緩慢加入36%鹽酸溶液至pH值3.8，控制加料速度，避免局部酸度過大；

反應溫度控制在20-25℃；

在攪拌條件下反應20分鐘，確保成鹽反應完全；

成鹽反應原理與參數選擇依據：

1)成鹽反應為質子化反應，沙拉沙星分子上的哌嗪環氮原子（pKa約5.7-6.2）與鹽酸中的氫離子結合形成鹽；

2)pH值控制在3.5-4.0范圍內的理由：

高于4.0時，部分產物未完全質子化，降低收率；

低于3.5時，過量酸性導致產品水解或其他副反應增加；

實驗表明，pH 3.8±0.2范圍內產品純度和收率最優，雜質含量最低。

3)溫度控制在20-25℃的理由：

溫度過低（＆lt;15℃）會導致反應速率降低，需要更長反應時間；

溫度過高（＆gt;30℃）可能促進副反應，增加雜質含量；

該溫度范圍內鹽酸沙拉沙星的溶解度較低，有利于結晶分離純化。

4)攪拌速度和反應時間選擇依據：

攪拌速度200-300rpm確保反應混合均勻而不引入過多氣泡；

20分鐘的反應時間通過動力學研究確定，此時間內質子化反應可完成＆gt;99.5%。

產品分離：

初步分離：通過離心（3000-5000rpm，10分鐘）或真空抽濾（孔徑0.45μm濾膜）分離固體粗產品；

洗滌：使用冰冷純化水（5-10℃）洗滌產品兩次，每次用水量為產品重量的2倍；

第一次洗滌：主要去除殘留鹽酸和水溶性無機鹽；

第二次洗滌：主要去除微量有機雜質和表面活性劑殘留；

二次分離：再次離心或過濾，收集固體產品。

產品純化：

重結晶：將粗產品溶于水中（粗產品:水=1:3），加熱至60℃，攪拌直至完全溶解；

選擇水作為重結晶溶劑的原因：鹽酸沙拉沙星在熱水中溶解度高，冷水中溶解度低，溫差敏感性好；60℃溫度選擇：低于70℃避免產品熱降解，高于50℃確保完全溶解。

加入活性炭（粗產品重量的0.3%），攪拌10分鐘；

活性炭規格：醫藥級顆粒狀活性炭，比表面積＆gt;800m2/g，孔徑分布集中在2-5nm；

活性炭用量依據：小于0.2%脫色效果不佳，大于0.5%會導致產品吸附損失增加；

通過硅藻土（0.2%）助濾，熱過濾除去活性炭；將濾液以1-2℃/min的速率冷卻至5℃，靜置結晶4小時；緩慢冷卻可獲得較大且純度高的晶體；結晶時間4小時為最佳，小于3小時晶體生長不充分，大于6小時無顯著收率提升；過濾收集晶體，用冰冷純化水（5℃，產品重量的0.5倍）洗滌。

干燥與分裝：

將濕產品置于50℃真空干燥箱中干燥12小時；

粉碎、分裝，得到成品鹽酸沙拉沙星；

本步驟基于常規的分離純化工藝，通過優化操作參數，使產品質量更加穩定，收率更高。